2013. július 11., csütörtök

Minden nagy bulinak szomorú a vége…

Jó buli ez a click kémia, de mint minden teleshopos cuccnak, csak vannak hátulütői?! 
Mi választja el a click kémiát attól, hogy a szent grál legyen? 
Mik a határai?

Mindenek előtt, ha valaki az azidokkal foglalkozó cikket olvas (leszámítva a mi két cikkünket :D), általában csupa nagybetűvel, félkövéren kiszúrja a szemét, hogy az azidokkal vigyázni kell, mert felrobbanhatnak. Láttatok már légzsákot? Az is azid. A szerves azidok is robbanásveszélyesek LEHETNEK. Hogy mikor azok ténylegesen, arra létezik néhány ökölszabály. A „hármas szabály” a nitrogén- és szénatomok számának hányadosával operál, pontosabban az (oxigénatomok száma + szénatomok száma)/nitrogénatomok száma hányados nagysága alapján rangsorolja az azidokat:
  • ha ez nagyobb mint három, akkor az azid stabilnak tekinthető. A kilenc szénatomos nonil-azid a legkisebb alkil-azid, ami izolálható, és tárolható tiszta formában is (20 g mennyiségig). Erre a vegyületre a hányados pont három,
  • ha a hányados egy és három közé esik, akkor előállítható ugyan az azid és izolálható is, de csak hűtve szabad tárolni, maximum 5 grammos tételben, és legfeljebb 1 M koncentrációjú oldatban,
  • egy alatti hányadossal jellemezhető azidokat nem szabad izolálni. Előállíhatóak, mint intermedierek és minor komponensként használhatóak egy reakcióban, de legfeljebb egy grammos mennyiségben.

Alternatívát nyújt a „hatos szabály”. Eszerint hat szén (vagy hasonló méretű hetero)atomnak kell esnie egy energiadús (és ezért potenciálisan veszélyes) funkciós csoportra (azid, diazo, nitro stb.), hogy megfelelő óvatosság mellett biztonságosan kezelhető vegyületeket kapjunk.

A szerves azidok toxicitására általánosságban nincs adat, ezért érdemes a nátrium-azidból kiindulva mérgezőnek tekinteni őket.

Ezeken a potenciális veszélyeken sokat tompíthat, ha az azidot in situ állítjuk elő. Lehetőség van pl. a click reakciót úgy megvalósítani, hogy az acetilén mellé nem az azidot tesszük a lombikba reakciópartnerként, hanem a megfelelő halogénvegyületetet és nátrium-azidot. A lombikban "előbb" lejátszódik a nukleofil szubsztitúció, és a keletkező kis mennyiségű szerves azid gyorsan el is reagál, a click reakcióban, nem halmozódik fel.

Aztán a másik baj a click reakcióval, hogy egy cikloaddícióról van szó. Vagyis a dienofil nem lehet túlzottan elektronban gazdag. A dién nem lehet túlzottan elektronban szegény. A „dién” a Huisgen cikloaddícióban az azid, míg a dienofil az acetilén. Szerencsére a biológiai rendszerekben, illetve a gyógyszermolekulákban ritkán fordulnak elő olyan funkciós csoportok, amik ezt előidéznék.

Egy másik útonálló, aki a missziót meghiúsíthatja, az acetilén homokapcsolása, vagyis két acetilénmolekula egymással való reakciója. Ez három mechanizmus szerint is lehetséges, három különböző terméket szolgáltatva. Ami közös bennük, hogy rézkatalizáltak, és csökkentik a click reakció kihozatalát. 

Első Glazer. Ezt a Cu(I) katalizálja és oxigén jelenléte is szükséges, hogy végbemenjen.


Második Straus. Egy essel. Szintén Cu(I) katalizált, levegőn és inert atmoszférán is lejátszódik.


Harmadik: Eglinton.  Őt a Cu(II) ionok katalizálják.


Ami még közös a homokapcsolási mellékreakciókban, hogy a kisméretű bázis kedvez a lejátszódásuknak, tehát sztérikusan zsúfolt bázis használatával elkerülhetőek vagy háttérbe szoríthatóak. Bázist egyébként az alkin-Cu(I) komplex deprotonálódásának megkönnyítésére szokás a click reakcióhoz adni, amire főleg nembázikus oldószerekben lehet szükség. Így keletkezik a Cu-acetilid, aminek az aziddal kell reagálnia katalitikus körfolyamat következő lépésében.

Aztán problematikus lehet a Cu-katalízis. Ugyan a réz biogén elem (lásd erről korábbi bejegyzésemet), hiánybetegsége is van, a hosszadalmas rézzel való érintkezést összefüggésbe hozták olyan komoly betegségekkel is, mint Alzheimer-kór, vesebetegségek, idegrendszeri rendellenességek. Ennek hátterében az áll, hogy a réz könnyen vesz vesz egyelektron felvételi-leadási reakciókban, így  toxikus mellékreakciókat katalizálhat in vivo.

Aztán bár az 1,2,3-triazol csoportot régóta ismeri a tudomány, még alig tudunk valamit az élő szervezetben való sorsáról, csupán néhány származékot vizsgáltak részletesebben, amiből általános információk egyelőre nem vonhatóak le.

És végül probléma, hogy sok click prekurzor (azid ill. acetilén) nem elérhető kereskedelmi forgalomban, elő kell őket állítani, ami pl. egy molekulakönyvtárat szintetizáló gyógyszerkémikus számára sok pluszmunkát jelent. Ez a probléma valószínűleg csak átmeneti, a vegyszergyártók is felismerték a click reakcióban rejlő potenciált.


Mindezekkel a limitációkkal együtt azonban azt gondoljuk, hogy a click reakcióval Sharpless kijelölt egy olyan útirányt, amin járni érdemes.

Nincsenek megjegyzések:

Megjegyzés küldése