Metatézis

A metatézis áttételt jelent. Áttenni, átrakni pedig sokmindent lehet. Árut a kikötőben. Jelentést a szavak/kifejezések között. Iont egy ion-csere reakcióban. Kettős kötés-(pillératomo)t az (olefin) metatézisnek nevezett reakcióban. Az utolsóról mesél ma Johny.

De ne legyünk hűtlenek a történelemhez. Kezdjük szépen az elején. Az első találkozásom a metatézisnek nevezett furcsasággal 2008 nyarán történt. Itt a kép róla:

 Előtte sosem hallottam a metatézisről. Fogalmam sem volt mi ez, valami fura katalizátor váltotta ki, és soha nem gondoltam volna, hogy valaha még közünk lesz egymáshoz, főállásban. :) Így nyilván azt sem tudtam, hogy 2005-ben a kémiai Nobel-díjat a szerves szintézisen belüli metatézis módszer kifejlesztéséért kapta három úriember. Ők azok:

Chauvin, Grubbs és Schrock, a 2005-ös év kémiai Nobel-díjazottjai

Az olefin metatézis egy olyan reakció, amelyben kettős kötések rendeződnek át, vándorolnak, cserélnek szubsztituenst (pillératomot), ha úgy tetszik: rekombinálódnak:

Ez egy katalitikus folyamat, amit fém-szén kettős kötést tartalmazó átmenetifém vegyületek tesznek lehetővé (A metatézis katalizátorokról bővebben a következő bejegyzésben írok). Most inkább nézzük meg a metatézis reakció mechanizmusát és típusait.

A katalizátorok tehát fém-szén kettős kötést tartalmaznak, vagyis átmenetifém-alkilidén komplexekről van szó. Ez a kettős kötés pedig kulcsszerepet játszik a mechanizmusban. A kiinduló anyag (szubsztrát) kettős kötése ezzel a fém-szén kettős kötéssel (A) [2+2] cikloaddícióban egy metallociklobutánt (metallo, mert fémtartalmú; ciklo, mert gyűrűs és bután, mert négytagú a gyűrű, B) ad, mely azután a mechanizmus következő lépésében cikloreverzióban egy (másik) fém-alkilidént és egy termékmolekulát eredményez, az új fém-alkilidén komplex egy újabb szubsztráttal előlről kezdi a katalitikus ciklust (C és D).

A reakció mechanizmusára a francia Chauvin adott magyarázatot (ezért is kapta Nobel díj részét. Állítólag amikor kiderült, hogy a bizottság „csak” a Nobel-díj harmadát szánta neki, nem is akarta átvenni a kis telhetetlen). A fenti mechanizmus arra is magyarázatot ad, hogy az elvileg szimmetria-tiltott reakció miért mehet mégis végbe. Ugyancsak a mechanizmusból következik, hogy a reakció (első közelítésben) egyensúlyra vezet. Ezt az egyensúlyt eltolhatja valami (pl. a gáz halmazállapotú termék távozása), akár kvantitatívvé téve a reakciót.

Attól függően, hogy mi lóg a kettős kötésen, vagyis pontosan kik a reakciópartnerek, több fajtája képzelhető el a metatézisnek:

1. Cross metathesis (CM). Nem olyan könnyű ezeket magyarra fordítani, ezzel az elsővel még nincs is nagy baj, keresztmetatézis a neve. Azért kereszt, mert két molekula cserél egymással kettős kötés pillératomot, „keresztezi egymást”. Van néhány érdekes speciális esete, úgy mint:

a.       Homometatézis (HCM). Ebben az esetben csak egyféle molekula van jelen, reagál egy másik ugyanolyan (kettős kötésű) molekulával.

b.      Etenolízis. A keresztmetatézis egy olyan speciális formája, ahol az egyik reakciópartner az etilén (hivatalos nevén etén, az etilén még a leánykori neve). Etenolízis során egy láncközi kettős kötést tartalmazó molekulát a kettős kötésnél tkp. „ketté vágunk”. Ilyenkor előnyös a nagy etilén nyomás alkalmazása, hogy a gáz oldódását elősegítsük az oldószerben, illetve folyékony szubsztrátumban.

Az inverz folyamat két terminális olefin metatézise, mely tkp. a fenti a. pont ábráján szerepel.

A nem-homo keresztmetatézisben is lejátszódik természetesen a homometatézis is mint mellékreakció, ezért több termék keletkezése is várható, és ezek közül általános esetben mindegyik izomerelegyként képződik:

2. Ring opening metathesis vagyis gyűrűnyitó metatézis (ROM). Ekkor egy gyűrűs olefin, vagyis egy olyan molekula, amelyik a kettős kötést a gyűrűben tartalmazza, a kettős kötésnél metatikus reakcióban felnyílik, és két kettős kötést tartalmazó nyíltláncú molekulát ad a reakciópartnerrel:

Mivel a reakcióban tkp. egy másik molekulával reagál a gyűrűs olefinnel, vagyis keresztmetatézisről van szó, emiatt szokás ROCM-nek, ring opening cross metathesisnek, vagy gyűrűnyitó keresztmetatatézisnek is hívni.

3.  Ring closing metathesis (RCM) vagy gyűrűzáró metatézis: az előző reakció fordítottja.

4. Ring opening metathetic polymerization (ROMP): ekkor csak egy gyűrűs olefin van jelen, nincs szükség reakciópartnerre, és egy polimert kapunk eredményként. Ebben a reakcióban a megfelelő katalizátor megválasztással a termék egységes takticitású illetve sztereokémiájú (szerkezetű) lehet. Ennek a reakciónak ipari jelentősége is van, különleges tulajdonságokkal bíró műanyagokat gyártanak így.

           5. ADMET – aciklusos dién metatikus polimerizáció: A gyűrűzáró metatézis konkurrense lehet. Míg a gyűrűzárásnak a kis koncentráció (kevés molekula, valószínűtlen, hogy egy másik molekulával találkozzon molekulánk, így valószínűbb, hogy molekulán belül játszódik le a reakció), addig a polimerizációnak a töményebb oldatok kedveznek.

Az utolsó ábra pedig a ADMET, RCM, RO(C)M kapcsolatát mutatja:

A tűzijáték kémiája

Népszerű tudomány. Ha nem működik vagy ráz – fizika. Ha zöld vagy izeg-mozog – biológia. Ha büdös vagy robban – kémia.

Amiről ma szó lesz, az robban. És színes. Tehát kémia. Tűzijáték, így hosszú ű-vel.

Valószínűleg nem árulok el nagy titkot, ha azt mondom, hogy a tűzijáték: kémia. A tűzijáték színei: spektroszkópia. A spektroszkópia a fény és az anyag kölcsönhatásával foglalkozó tudomány. Vannak ennek nagyon nagy többszázmillós műszereket, nagyon nagy mágneseket, lézereket igénylő verziói is, és van neki egy legprimitívebb veziója is. Utóbbi a lángfestés. Vagyis amikor a vegyészpalánta egyes fémeket az alapján ismer fel szervetlen kémia laborban, hogy azok milyen színűre festik a lángot. Íme:

Mi tehát a hasonlóság az előző és a következő képen? A kémiája. A tűzijáték: lángfestés.

De miért festik a lángot/tűzijátékot ezek a fémek?

Az atomok elektronjai különböző energiájú állapotokat vehetnek fel. Ezek közül a kedvencük a legmélyebb energiájú állapot, hacsak lehet, ebben találhatóak meg az elektronok (mint ahogy te is a napon fekve, inkább mint pl. a munkahelyeden gürizve; ezt egyébként energiaminimum elve néven árulják a középiskolában). Hő vagy fény hatására azonban egy magasabb energiájú állapotba kerülnek, vagyis gerjesztődnek. Az elektronok azonban (még mindig) a lehető legkisebb energiájú állapotokban érzik jól magukat (ezt egyébként alapállapotnak hívják), ezért a két állapot közötti energiakülönbséget, energiatöbbletet kisugározzák, pl.  egy foton, egy fény részecske/hullám formájában, amely ha a látható hullámhossz tartományban (390-750 nm) van, akkor valamilyen színként érzékeljük.

A tűzijátékoknál meggyújtják a robbanóanyagot, ez biztosítja az égéshez és a gerjesztéshez szükséges hőt (kb. 800-1000°C). A tűzijáték bombában levő fémsók összetevőikre bomlanak, a fématomok gerjesztődnek, végül visszatérnek az alapállapotba: a gerjesztés során kapott energia kisugárzódik fény formájában, és megjelennek a színek.

Van tehát a tűzijátékban robbanóanyag, ez lehet pl. egyszerű fekete lőpor, ami szénből, oxidálószerből (leggyakrabban kálium-(per)klorát vagy nitrát) és kénből áll. Szénforrásként fekete szenet, de olykor cukrot vagy keményítőt is szoktak használni. Lehet benne magnézium, ami ragyogó fehér fénnyel ég (mint a csillagszóró), alumínium vagy vaspor, ami szikrázva ég (megint csak mint a csillagszóró). És hát meg is “kell” színezni azt a lángot (ez a tulajdonképpeni lángfestés, erre a célra leggyakrabban a megfelelő fémek kloridjait használják illékonyságuk miatt, máskor a megfelelő nitrátokat vagy karbonátokat), pl. lítiumvegyületekkel vörösre (671 nm), báriummal fakózöldre (524 nm, emellett stabilizálószer is), rézvegyületekkel kékeszöldre, stronciummal kárminvörösre (605 nm, emellett stabilizálószer), titánnal ezüstszínűre festik a robbanást. A káliumvegyületeket már említettük mint oxidálószereket, emellett a kálium lángfestése lila (405 nm). Violaszínű szikrákat eredményez a cézium (458 nm) és a rubídium (utóbbi vöröses: ), ezek egyben a robbanókeverék oxidációját is segítik. A vasból származó szikrák színe a láng hőmérsékletétől függ (sárga-fehér).

Az antimon hozzáadása növeli a robbanás ragyogását, a kalcium mélyíti a színeket és önmaga is narancsos (vagy téglavörös: 622 nm) színűre festi a lángot.

A nátrium lángfestése olyan intenzív sárga (589 nm hullámhossz), hogy minden más színt elfed (ezt könnyű lecsekkolni: szórjatok egy kis konyhasót a gázlángba – elektromos indukciós modernek hátrányban).

A cinket a füst-effektet miatt adják a tűzijáték bombákhoz és más pirotechnikai cuccokhoz.

Mostmár tehát ilyen szemmel nézhetitek a tűzijátékot:

Tudtátok, hogy miután megcsókolt egy lányt, Katalin érdeklődése is a tűzijáték (kémiája) felé fordult?

És néhány “Tudtad, hogy…” a végére:

• A tűzijáték első írásos említése a hetedik századi Kínából származik. Nem véletlen: ők fedezték fel a puskaport is, ami a tűzijáték robbanó komponense.
• A modern korban készített legnagyobb tűzijáték rakéta több, mint 13 kg-t nyomott.
• Katy Perry klipjét Budapesten forgatták.
• A legtöbb tűzijátékban alkalmazott anyag nem mérgező, mások enyhén mérgezőek. Van azonban köztük toxikus is, pl. a bárium-klorid. Emiatt és egyéb okok miatt komoly támadások érik a tűzijáték ipart a környezetvédelem oldaláról (nehézfém, bárium, perklorát, antimon stb. szennyezés). 
• Írországban, Kanada és az USA egyes vidékein a Halloween-t tűzijátékkal ünneplik (hát ezért most...) A világ más tájain a tűzijátékról szóló blogbejegyzésekkel. ;)

Glávboksz lájt

Most hogy már több bejegyzésen keresztül is áradoztam arról, hogy milyen szép és jó egy glovebox (jut eszembe ennek a múltkor megtaláltam a magyar megfelelőjét. Asszem kesztyűs doboz volt…:D), meg kell említenünk a legnagyobb hátrányát. 40 ezer euro. Vagy több. Attól függ milyen felszereltséggel rendeled.

Van azonban egy olcsóbb alternatíva, ami már húszezer forint körüli összegért elérhető: az atmosbag. Ugyanolyan mint a glovebox, az elve is ugyanaz, csak az anyaga és az ára más.  Itt is van:

Ugyanúgy kesztyűk vannak kiképezve rajta, amiken keresztül dolgozni lehet benne, ugyanúgy vákuum-argon/nitrogén ciklusokkal lehet inertizálni; a következő ábrákon, amelyeken a felfújás folyamat látható, a gázpalack (esetünkben argon), és a vákuumszivattyút is kiszúrhatják a szemfülesek (az atmosbaget inkább ne szúrjátok ki ;)).

Először kicsomagoljuk és egy elszívófülkébe installáljuk:

Majd kiszívjuk belőle a levegőt és feltöltjük inert gázzal (ha az inert atmoszféra a használat célja):

Előnyei ára mellett, hogy mobilis, nem foglal állandó helyet a laborban, szükség esetén egy elszívófülkébe tehető. Lehet kapni steril változatban is. Eldobható, ha valami irreverzibilis károsodás/szennyeződés érte. Kapható két vagy négykezes változatban is, akár csak a glovebox. Hátránya, hogy sokkal sérülékenyebb annál. Mechanikailag, hővel és vegyszerrel (oldószerrel) szemben egyaránt. Valamint hátránya még, hogy nem lehet úgy ki-beközlekedni a külvilág és a bag között, hogy az izoláció fennmaradjon. Pl. kémiai reakció előtt mindent bele kell készíteni, ezután jöhet az inertizálás. És ha közben jut eszedbe, hogy elfelejtettél pipettahegyet bevinni vagy eggyel kevesebb a mintásüveg, vagy az egyik reagens kintmaradt, akkor sajnos kezdheted előlről. 

És végére tartottam a legfontosabb limitációját: a legprecíziósabb célokra sajnos nem alkalmas: azt a hihetetlenül alacsony oxigén és vízkoncentrációt atmosbagben nem lehet elérni, ami a gloveboxban szokásos.

Te kit választanál?

KATALÍZIS TANMESE

A click reakciót a réz(I), esetleg ruténiumionok katalizálják. Lásd feljebb.

A metatézist volfram, molibdén vagy ruténium komplexek katalizálják. Lásd (majd) lejjebb.

Volt már szó fázistranszfer katalizátorokról is. A legelején.

Katalizátor. Katalízis. De mi is ez valójában?

Képzeljük el, hogy egyszer az utcán sétálunk, és egy gesztenyeárus mellett vezet el utunk. Nagyon ínycsiklandó a gesztenye illata, azonban mivel drágálljuk, nem veszünk belőle, pénzünk zsebünkben marad, vagy úgy is mondhatnánk, hogy a vonzóerő zsebünk és a pénz között nagyobb maradt, mint a gesztenyeárus és a pénz között, nem vándorolt át tőlünk hozzá. 

Más alkalommal egy számunkra nagyon kedves fiúval vagy lánnyal sétálunk ugyanarra, akire nagyon szeretnénk pozitív benyomást tenni, ezért úgy döntünk, hogy veszünk a gesztenyeárus portékájából. A vonzóerő most a pénzünk és a gesztenyeárus között nagyobb, mint köztünk és a pénz között, a pénz átvándorol a zsebünkből az árus kezébe. A folyamatot a velünk sétáló lány/fiú váltotta ki, noha ő maga nem vett részt benne. Na ő a katalizátor.

Ezt a tanmesét állítólag egy "Ch. Moore nevű amerikai tudós" mondta el diákoknak, én egy kémiai kérdezz-felelek könyvben olvastam úgy tizenöt éve.

A katalizátor lényegi jellemzői közé tartozik, hogy a reakció végén változatlan formában visszakapjuk, látszólag "nem vesz részt folyamatban". Valójában a katalizátor részt vesz a folyamatban, jelenlétével, a reakcióban való részvételével egy másik reakcióutat nyit meg. Olyan ez, mintha olyan kerülőúton mennénk ugyanazon cél felé, amin kisebb hegyeket (aktiválási energia gátakat) kell megmászni, ezáltal könnyebben juthatunk el ugyabba a célba (ugyanahhoz a végtermékhez). Azonban a katalizátort vissza kell kapnunk a reakció végén változatlan formában, különben nem katalizátorról, hanem reakciópartnerről van szó, ami "elfogy", átalakul a folyamatban. 

További ismérve a katalizátornak, hogy általában a reaktánsokhoz képest kisebb mennyiségben használjuk, így is szoktuk mondani: "katalitikus mennyiségben". 

Az élő szervezetekben működő, ezáltal éltünket lehetővé tevő enzimek is katalizátorok, biokatalizátorok. Kis mennyiségben vannak jelen szervezetünkben, és lehetővé tesznek olyan folyamatokat, amelyek nélkülük sohasem mennének végbe. Vagyis katalizátorok nélkül nem lehet élni. De ha lehetne se lenne érdemes. :-)

 Ismétlés a tudás anyja. Benzofenon. Mostan színes tintákkal álmodom.

"Minden írástudó, aki jártas a ... tanításban, olyan mint a családapa, aki kincseiből régit és újat vesz elő."
Hadd' bolygassam még egy kicsit az oldószer abszolutizálást! Az abszolutizálás az a folyamat, melynek során az oldószerben oldott vizet, oxigént, esetleg egyéb szennyezőket eltávolítjuk. Pl. azért mert a reakció, melyben használni kívánjuk, nem tolerálja ezeket a szennyezőket.

A víz az anyag, ami az átlagember életét lehetővé teszi... c. blogbejegyzésemben már említést tettem a benzofenon/Na vízmentesítő rendszer vagy nedvességjelző indikátor használatáról.
A benzofenonból a nátriumatomok egyelektronos redukcióval gyökaniont (gyök is, vagyis van párosítatlan elektronja, anioin is, negatív töltése is van) csinálnak, amit ketilnek hívunk, és mélykék színéről ismerszik meg. A gyökök általában, és a ketil személyesen is nagyon reakcióképesek, nem túl válogatósak, különösen az eseteik azonban pl. az oxigén illetve vízmolekulák. Ígyhát ezek eltávolítására, jelen-nem-létük detektálására a ketil kiválóan alkalmas. Ha a ketil jelen van, oxigén és víz biztosan nincs jelen, különben gátlástalanul egymásnak esnének.
Az is előnye a módszernek, hogy a ketil oldható szerves oldószerekben, tehát a szintén oldott oxigénnel és vízzel a reakció gyors. Az egész folyamat úgy történik, hogy az oldószerbe benzofenont és fémnátrium darabkákat dobálunk (ésszel!), majd inert (nitrogén vagy argon) gáz alatt forralgatjuk egy darabig, majd ledesztilláljuk (a pálinkafőzés analógiájára). A benzofenonból keletkező ketil az oxigén és vízmolekulákkal nem illékony termékeket ad, így azok a desztilláció során az adólombikban maradnak, szép tiszta víz- és oxigén- és benzofenon mentes oldószerünk pedig a szedőlombikban gyűlik össze.

Az említett blogbejegyzésben egy videot is mutattam arról, ahogy a még nem teljesen vízmentes oldószerben a mélykék színű ketil meg-megjelenik, majd elreagál a még jelenlevő oxigén és vízmolekulákkal elveszítve színét. Vagyis a megmaradó mélykék szín jelzi, hogy elfogytak az oxigén és vízmolekulák. Ezt a videot megnézhetitek újra.

Az éter típusú oldószerek szeretik a vizet, ráadásul oxigén jelenlétében "peroxidosodnak" is, vagyis robbanásveszélyes bomlástermékek keletkeznek belőle. Dietil-éter esetén így néz ki a vízmentesítés folyamata (a képek ugyanarról a desztilláló készülékről készültek némi időeltolódással):

Ami a képen látható: ahogy forralgatjuk a THF-ünket (eredetileg színtelen oldat, víz és oldott oxigéntartalommal) benzofenonnal (fehér kristályos szilárd anyag) és fémnátriummal (szürke fém), ahogy fogy az oxigén és a víz a rendszerből, megjelenik, majd egyre erősebb lesz a ketil mélykék színe. A ketil egyébként két mezomer határszerkezettel írható le:

Aztán ha leállítjuk a fűtést és a kevergetést, akkor a nátriumos benzofenon ketil a kék színével leülepszik a lombik aljára, és a keverés újraindítása valahogy így néz ki:

A színe az oldószertől is függ, pl. tetrahidrofuránban ugyanez a folyamat így nézett ki a mi laborunkban a minap:

És akinek még ez sem elég, annak itt van egy desztilláló készülékkel arrébb a káliumos dimetoxietán (egy másik éter típusú oldószer, jóval magasabb forrásponttal; benzofenon nélkül) adólombikja:

Na hogy ez miért rózsaszín (pink, magenta), arról sejtelmem sincs, valószínűleg valami bomlástermék (ez az egyik műszó a mi szakmánkban a "nem tudom"-ra) vagy annak kálium komplexe miatt . De ha már magenta/pimk/rózsaszín: tudtátok, hogy ez a szín nem is létezik? Mennyi a hullámhossza a magenta színű fénynek? Semennyi! Minden egyes hullámhosszú fényhez egy szín tartozik, azonban a magentához/pinkhez nem tartozik semmilyen hullámhossz. Nem is található meg a szivárványban:

A magenta a zöld komplementerszíne. Minden színnek megtalálható a komplementere a látható spektrumban, a zöldet kivéve. A magenta egyszerűen az agyunk szüleménye, nem pedig egy adott hullámhosszú fény képzete.

Megjegyzem a magenta/pink/rózsaszín nem csak a szivárványban nincs benne. Kosztolányi versében sem.
Erről meg a Szertáros (https://www.facebook.com/szertar) vicce jutott eszembe: Ami igazán lényeges, az az elektromágneses spektrumban 390 nm alatt és 700 nm felett található - ismételte a kis herceg, hogy jól az emlékezetébe vésse. :)

Bejegyzésünk végén pedig mondjunk köszönetet Halász Károly (Karl Fischer) kollegánknak a víztartalmak kvantitálásáért:

Minden nagy bulinak szomorú a vége…

Jó buli ez a click kémia, de mint minden teleshopos cuccnak, csak vannak hátulütői?! 

Mi választja el a click kémiát attól, hogy a szent grál legyen? 

Mik a határai?

Mindenek előtt, ha valaki az azidokkal foglalkozó cikket olvas (leszámítva a mi két cikkünket :D), általában csupa nagybetűvel, félkövéren kiszúrja a szemét, hogy az azidokkal vigyázni kell, mert felrobbanhatnak. Láttatok már légzsákot? Az is azid. A szerves azidok is robbanásveszélyesek LEHETNEK. Hogy mikor azok ténylegesen, arra létezik néhány ökölszabály. A „hármas szabály” a nitrogén- és szénatomok számának hányadosával operál, pontosabban az (oxigénatomok száma + szénatomok száma)/nitrogénatomok száma hányados nagysága alapján rangsorolja az azidokat:

• ha ez nagyobb mint három, akkor az azid stabilnak tekinthető. A kilenc szénatomos nonil-azid a legkisebb alkil-azid, ami izolálható, és tárolható tiszta formában is (20 g mennyiségig). Erre a vegyületre a hányados pont három,
• ha a hányados egy és három közé esik, akkor előállítható ugyan az azid és izolálható is, de csak hűtve szabad tárolni, maximum 5 grammos tételben, és legfeljebb 1 M koncentrációjú oldatban,
• egy alatti hányadossal jellemezhető azidokat nem szabad izolálni. Előállíhatóak, mint intermedierek és minor komponensként használhatóak egy reakcióban, de legfeljebb egy grammos mennyiségben.

Alternatívát nyújt a „hatos szabály”. Eszerint hat szén (vagy hasonló méretű hetero)atomnak kell esnie egy energiadús (és ezért potenciálisan veszélyes) funkciós csoportra (azid, diazo, nitro stb.), hogy megfelelő óvatosság mellett biztonságosan kezelhető vegyületeket kapjunk.

A szerves azidok toxicitására általánosságban nincs adat, ezért érdemes a nátrium-azidból kiindulva mérgezőnek tekinteni őket.

Ezeken a potenciális veszélyeken sokat tompíthat, ha az azidot in situ állítjuk elő. Lehetőség van pl. a click reakciót úgy megvalósítani, hogy az acetilén mellé nem az azidot tesszük a lombikba reakciópartnerként, hanem a megfelelő halogénvegyületetet és nátrium-azidot. A lombikban "előbb" lejátszódik a nukleofil szubsztitúció, és a keletkező kis mennyiségű szerves azid gyorsan el is reagál, a click reakcióban, nem halmozódik fel.

Aztán a másik baj a click reakcióval, hogy egy cikloaddícióról van szó. Vagyis a dienofil nem lehet túlzottan elektronban gazdag. A dién nem lehet túlzottan elektronban szegény. A „dién” a Huisgen cikloaddícióban az azid, míg a dienofil az acetilén. Szerencsére a biológiai rendszerekben, illetve a gyógyszermolekulákban ritkán fordulnak elő olyan funkciós csoportok, amik ezt előidéznék.

Egy másik útonálló, aki a missziót meghiúsíthatja, az acetilén homokapcsolása, vagyis két acetilénmolekula egymással való reakciója. Ez három mechanizmus szerint is lehetséges, három különböző terméket szolgáltatva. Ami közös bennük, hogy rézkatalizáltak, és csökkentik a click reakció kihozatalát. 

Első Glazer. Ezt a Cu(I) katalizálja és oxigén jelenléte is szükséges, hogy végbemenjen.

Második Straus. Egy essel. Szintén Cu(I) katalizált, levegőn és inert atmoszférán is lejátszódik.

Harmadik: Eglinton.  Őt a Cu(II) ionok katalizálják.

Ami még közös a homokapcsolási mellékreakciókban, hogy a kisméretű bázis kedvez a lejátszódásuknak, tehát sztérikusan zsúfolt bázis használatával elkerülhetőek vagy háttérbe szoríthatóak. Bázist egyébként az alkin-Cu(I) komplex deprotonálódásának megkönnyítésére szokás a click reakcióhoz adni, amire főleg nembázikus oldószerekben lehet szükség. Így keletkezik a Cu-acetilid, aminek az aziddal kell reagálnia katalitikus körfolyamat következő lépésében.

Aztán problematikus lehet a Cu-katalízis. Ugyan a réz biogén elem (lásd erről korábbi bejegyzésemet), hiánybetegsége is van, a hosszadalmas rézzel való érintkezést összefüggésbe hozták olyan komoly betegségekkel is, mint Alzheimer-kór, vesebetegségek, idegrendszeri rendellenességek. Ennek hátterében az áll, hogy a réz könnyen vesz vesz egyelektron felvételi-leadási reakciókban, így  toxikus mellékreakciókat katalizálhat in vivo.

Aztán bár az 1,2,3-triazol csoportot régóta ismeri a tudomány, még alig tudunk valamit az élő szervezetben való sorsáról, csupán néhány származékot vizsgáltak részletesebben, amiből általános információk egyelőre nem vonhatóak le.

És végül probléma, hogy sok click prekurzor (azid ill. acetilén) nem elérhető kereskedelmi forgalomban, elő kell őket állítani, ami pl. egy molekulakönyvtárat szintetizáló gyógyszerkémikus számára sok pluszmunkát jelent. Ez a probléma valószínűleg csak átmeneti, a vegyszergyártók is felismerték a click reakcióban rejlő potenciált.

Mindezekkel a limitációkkal együtt azonban azt gondoljuk, hogy a click reakcióval Sharpless kijelölt egy olyan útirányt, amin járni érdemes.

Double click

Az előző rész tartalmából: click, süti, vita, 1,4-, Cu(I), józan ész, van, nincs, effektív.

A click reakcióban az volt a nagy dobás, hogy a Cu(I)-katalízis bevezetésével egyszerre lett a reakció szelektív és enyhébb körülményeket igénylő: a Cu(I)-katalízis következtében kizárólag 1,4-szubsztituált triazolok keletkeznek az eredeti (termikusan kapott) izomerelegy helyett gyakran akár szobahőmérsékleten. De mi van a másik izomerrel? Ő mostohagyerek lett? Néhány évvel később sikerült megoldást találni az 1,5-diszubsztituált triazol szintézisére is, amikoris a reakciót ruténium(II)-komplexekkel katalizálták (ruténium katalizálta azid-alkin cikloaddíció, röviden RuAAC):

Annak az oka, hogy utóbbi kevésbé terjedt el, az az, hogy a ruténium a legdrágább és legritkább fémek közül való (mindössze 12 tonnát bányásznak egy évben), míg a réz olcsó és gyakori:

Ugyanakkor sok alkalmazás szempontjából teljesen mindegy, hogy a triazol linker 1,4- vagy 1,5-diszubsztituált-e. Ettől függetlenül tudományos, és alkalmazásokat tekintve pedig gyógyszerkémiai jelentősége lehet a RuAAC által előállított 1,5-szubsztituált-1,2,3-triazoloknak. További előnye ennek a módszernek, hogy ezzel már nem csak terminális (a hármas kötést a lánc végén tartalmazó) acetilének reagáltathatóak, hanem internálisak is (ahol a lánc közben található a hármas kötés), ekkor 1,4,5-tri (vagy ha jobban tetszik: per)szubsztituált triazolok keletkeznek:

 A reakció érdekessége, hogy szemben a Cu-katalizált testvérkével, nem viseli jól a protikus oldószereket (alkoholok, víz); alig érzékeny az acetilén szubsztituenseire, viszont az azidokat tekintve már finnyásabb: a primer azidokat szereti legjobban.

És ahogy az előző részben már ígértem, elkezdek írni az alkalmazásokról. A biokonjugáció az, amikor egy bio(lógiai szempontból fontos)molekulát valamilyen (pl. fluoreszcens vagy radioaktív) jelzőcsoporttal szeretnénk ellátni, nagy jelentőséggel bír, és ez lett a click kémia egyik nagy felvevőpiaca is. Lehet ezt in vivo (élő sejtben, szervezetben) vagy in vitro (szerintem köcsögben-nek kell fordítani, de elfogadottabb a lombikban kifejezés) csinálni. In vitro biokonjugációra első közelítésben kiválóan alkalmas a rézkatalizált click reakció. A reakció sémája ugyanaz, mint egy hónapja, csak most A illetve B helyébe egy biomolekulát illetve egy jelzőcsoportot fantáziálunk:

Ahhoz, hogy egy ilyen jelölést élő szervezetben is meg lehessen valósítani (ne csak köcsögben), legalább három kritériumnak kell megfelelnie a használni kívánt metódusnak: enyhe körülmények között (közel szobahőmérséklet), vizes oldatban, gyorsan végbe kell mennie (ez eddig egy :)), nem léphet reakcióba a sejtben megtalálható összes többi funkciós csoporttal, végül nem lehet toxikus a biológiai rendszerre, amiben alkalmazzunk (hogy in vivo maradjon a kísérlet :)). Ezt hívjuk úgy, hogy a módszer bioortogonális. Na ezen az utolsó ponton bukik el a RÉZkatalizált click reakció. (Off. Muszáj elmesélnem, friss az élmény és ide is kapcsolódik. Épp egy konferenciáról térek haza, ahol az utolsó előadó egy egyetemista vagy doktoráns ifjú titán volt, aki épp a click reakció egy aspektusáról beszélt. Az előadás végén egy neves és ismert nála idősebb tudós megkérdezte, hogy és mennyi a termék rézszennyezése. Az ifjú padavan pontosan válaszolt hogy ennyi és ennyi ppm, majd hozzátette: „különben meg a réz biogén elem, nem félünk tőle.” Mi azért maradjunk annyiban, hogy in vivo nem fogunk rézkatalizált reakcióval biomolekulákat jelölni.)

Akkor nyúljunk vissza az eredeti Huisgen reakcióhoz, melyhez nem kell réz. Ugyan általában termékelegyet szolgáltat, ahogy már utaltam rá, vannak olyan alkalmazások, amelyek szempontjából az 1,2,3-triazol csoport szubsztitúciójának helye teljesen mindegy, még a „keverék” (regioizomer elegy) is tökéletesen megteszi. (Hogy a biológusoknak mindegy, az nem azért van, mert ők igénytelenek, vagy észre sem veszik a különbséget, hanem mert… mert… :D)

De ha kidobjuk a rezet, akkor meg ott a magas aktiválási gát… Sokminden lesz a reakció szobahőmérsékleten, csak éppen nem gyors (emlékezz! A reakciósebességi együttható Arrhenius óta exponenciálisan függ az aktválási gát nagyságától). Kell valami nemrezes megoldás. Ha felmászunk a gát magasságának feléig-kétharmadáig, akkor már csak a maradékot kell megugrani a reakciónak. Vagyis legyen magasabb alapállapotú energiájú az acetilénünk. Legyen egy nem túl stabil, tehát magas energiájú feszült gyűrű! Igen! Legyen a hajtóerő egy gyűrűfeszültség megszűnése! A legkisebb létező gyűrűs acetilén a ciklooktin, mely igen feszült gyűrűvel rendelkezik (a feszültség oka a kötésszög eltérése az ideális 180°-tól). A gyűrűben annyi feszültség van, ami elegendő az acetilén aktiválására katalizátor nélkül is. A reakciót úgy fedezték fel, hogy amikor 1961-ben Wittig és Krebs összekevertek ciklooktint fenilaziddal, az elegy robbanásszerűen elreagált. A robbanásszerű egyesülést a megszűnő 18 kcal/molos gyűrűfeszültség okozza. Lesz itt elég hajtóerő… :D

A ciklooktin difluorozott (DIFO) vagy diarilezett (DBCO) származákai még nagyobb reakciókészséggel bírnak, mint a szubsztituálatlan ciklooktin. 

A kapcsolás további előnye, hogy hosszú életidejű, nem hasad el. Vagy-vagy, az arilezett-fluorozott származékok instabilnak bizonyultak:

A difluorozott származékkal élő sejtekben is használták, mégpedig a zebrahal embriójában és aranyhörcsög petefészek sejtjeiben:

Ui. A réz(I) használata főleg a DNS módosításánal bizonyult problematikusnak, mert lánctöréshez vezetett. Azonban a komlexált réz(I) ionok használata orvosolta ezt a problémát, effektív nukleinsav módosítást lehetővé téve. Itt egy ilyen rézkomplexet mutatunk, mely egyrészt nagy aktivitású click katalizátor, másrészt nem károsítja a DNS-t. Ha mégsem szeretnénk izomerelegyet... ;)

Klikkelj ide!

Amikor K. Barry Sharpless, a 2001-es év kémiai Nobel-díjasa publikálta click kémia néven ismert koncepcióját, nagy vitákat zúdított a kémikus társadalomra. Egy olyan elképzelést publikált, amelyre keresve több mint 7500 találatot ad (alig 12 év termése) a SciFinder adatbázis. A „click reaction”-re keresve pedig ez a szám majdnem 3000. Mi ez a fogalom, mi ez a koncepció, ez a „kémia”, ami ilyen populárissá, publikálttá és ismertté vált alig több, mint 10 év alatt? És amelynek mások magát a létezését, létjogosultságát is megkérdőjelezik.

Nézőpont kérdése?

Úgy van a tudós társadalom a click kémiával mint a vak indiánok a viccben az elefánttal, mindenki mást lát benne, attól függően, hogy merről közelíti meg. Van aki rézkatalizált reakciók gyűjteményét látja benne (mármint nem az elefántban, ennyire vak egy indián sem lehet J), van, aki  enzimes biós izéket lát bele vagy egy új, általános módszert polimerek előállítására, esetleg egy egészen új metodológiát, melynek meg kell határoznia a szerves kémia jövőjét. A kritikusok szerint pedig Sharpless pusztán egy új nevet adott a józan észnek, semmi újat nem vezetett be.

Ilyen a kilátás egy Nobel-díjas irodájából...ööö...Itt láthatjátok Sharpless-t.

 Közhely, hogy a kémia olyan, mint a konyhaművészet. Nem csak annyiban, hogy (távolról nézve) mindkettőben össze kell keverni bizonyos mennyiséget az egyes összetevőkből, majd megfőzni/sütni kicsit, hanem abban is, hogy (közelebbről nézve) az eredmény nem mindig úgy néz ki, ahogyan azt elképzeltük/a receptkönyvben található:

Van, hogy „nem jön föl” a sütemény, vagy épp ellenkezőleg, túlzottan felfújódik, de ami még talán ennél is gyakoribb tapasztalatunk (nem feltétlen a konyhában), hogy ott van ugyan a várt termékünk, csak egy csomó fekete „melléktermék” társaságában… Ismerős, ugye?! Állítólag ez volt az, ami hősünket a click elképzelésre vezette, ami ráébresztette, hogy modern szintézismódszereink kevéssé hatékonyak, távol járnak a józan észtől, és a természet szintézisstratégiájától, aki pedig mégiscsak a „legnagyobb vegyész” (Marcinak…), tehát érdemes figyelni rá.

Sharpless szerint a legnagyobb baj, hogy reakcióinknak kicsi a termodinamikai hajtóereje, emiatt alacsony lesz a konverzió, extrém körülményekre van szükség. A másik baj, hogy a modern szintetikus kémia főleg a szén-szén kötések szintézisére fókuszál, amit nem tudunk elég hatékonyan (elég nagy termodinamikai hajtóerővel) csinálni, szemben a természettel, „aki” ezt főleg aldol kondenzációval csinálja. Azonban a molekulák nem csak szénvázból állnak – mondja Sharpless – sőt, a nagy makromolekulák (nukleinsavak, fehérjék, poliszacharidok, melyek az élet bámulatos sokszínűségét lehetővé teszik) monomerjeiben nagyon ritkán található 6-nál több szén egymás után. Egyértelmű hát a teendő, csináljuk azt, amiben jók vagyunk: szén-heteroatom kötésre fel! Vegyünk olyan alapmolekulákat, amiknek készen van a szénváza, és olyan reakciókat hozzá, amelyeknek nagy a hajtóereje, ezáltal enyhe körülményeket igényelnek, így nincs melléktermék képződés, bomlás (lásd a fenti harmadik süti képe). Olyan egyszerű és hatékony lesz felépíteni egy molekulát vagy egy molekulakönyvtárat, mint összeilleszteni LEGO kockákat vagy összerakni egy IKEA asztalt. Így tényleg olyan reakcióink, olyan kémiánk lesz, amilyet a természet „csinál”. Ésszerű, nem? Click, igen!

Amikor Sharpless ezt a koncepciót publikálta, egy példareakciót is szolgáltatott, egy olyan reakciót, amely messzemenően teljesíti azokat a kritériumokat, melyeket egy click reakciónak teljesítenie kell: nagy a termodinamikai hajtóereje, emiatt enyhe körülményeket igényel, egyféle terméket szolgáltat (tehát (sztereo)szelektív és nem igényel kromatográfiás tisztítást), oldószer nélkül, vagy  veszélytelen oldószerben (elsősorban vízben) is végbemegy. Tehát „természetes”. Tehát zöld. Click.

A click reakció eredeti változatának sémája, ahol még két termék keletkezett

A Cu(I) ionoknak köszönhetően már csak egyetlen termék keletkezik a click reakcióban

A példareakció melyet azóta „a” click reakcióként (merthogy ne felejtsük, ez eredetileg egy gyűjtőnév) is emlegetnek a CuAAC, vagyis a rézkatalizált azid-alkin cikloaddíció. A reakció eredetileg több mint száz éves, és Huisgen nevéhez fűződik, azonban ebben az eredeti változatában magas hőmérsékletet használtak a nagy aktiválási gát leküzdésére, és a reakcióban termékelegy keletkezett attól függően, hogy hogyan helyezkedett el a két reagáló komponens egymáshoz képest amikor koncertikusan összekapcsolódtak. A termékelegy két izomert, az 1,4- illetve az 1,5-szubsztituált triazolt tartalmazta. Sharpless csoportjának felfedezése az volt, hogy a réz(I)-ionok katalizálják ezt a reakciót, alacsonyabb (akár szoba-) hőmérsékletet lehetővé téve, és ami még fontosabb: a reakció az új mechanizmusnak köszönhetően szelektív lett: már csak 1,4-diszubsztituált triazolok keletkeztek. (A réz(I)-ionok katalizálta reakciót Sharpless csoportjával egyidejűleg, de tőlük függetlenül egy a Carlsberg Laboratóriumban dolgozó kutatócsoport is felfedezte és publikálta.)

A Huisgen-cikloaddíció

A click reakció (tádááááám)

A reakció (egyszerűsített) mechanizmusa szerint a Cu⁺ koordinálja mindkét reakciópartnert (az acetilénnel valójában sót képez), majd egy metallaciklus jön létre (vagyis egy olyan gyűrűs vegyület, amely a gyűrűben tartalmazza a fémet), ami utána gyűrűszűkülést szenved, majd megkapjuk a terméket és a katalizátort; utóbbi ezután újabb katalitikus ciklusba „kezd” (merthogy tényleg katalizátor, szemben pl. a Fiedel-Crafts reakciók Lewis-sav „katalizátoraival”, melyek valójában aktivátorok, vagy ha úgy tetszik, reagensek). A mechanizmus érdekessége a szokatlan Cu(III)-metallaciklusos köztitermék.

A click reakció egyszerűsített mechanizmusa

A legegyszerűbb Cu(I)-ion források a Cu(I)-sók közvetlenalkalmazása, vagy in situ előállítása. Utóbbi történhet in situ redukcióval Cu(II)-sókból valamilyen alkalmas redukálószerrel (pl. C-vitamin vagy sója, a Na-aszkorbát (talán ez a leggyakrabban használt katalizátorrendszer: réz-szulfát + nátrium-aszkorbát), merthogy az amit ma széleskörűen antioxidánsnak szokás hívni, azt a kémia redukálószernek hívja), vagy szinproporcióval, ha a Cu(II) ionok mellett egy rézdrótot is dugunk a reakcióelegybe, sőt, a Cu(II) akár el is maradhat, úgyis ott van a rézdrót felszínén (patina). Érdekesség, hogy több cikk szerzője nem is tudta, hogy valójában mivel katalizálja a reakcióját, azt hitte Cu(0)-val vagy Cu(II)-vel, pedig valójában erre csak a Cu(I) képes, ezekben az esetekben is ezt állította elő valamilyen jelen levő redukáló- vagy oxidálószer (antiredukáns J) katalitikus mennyiségben. És ezeknél összetettebb katalizátorrendszereket is kifejlesztettek, amelyek elsődleges célja a Cu(I) ion stabilitásának és katalitikus aktivitásának növelése  volt. Előbbi cél egyébként a feleslegben adagolt redukálószerrel (Na-aszkorbát, ugyanis a Cu⁺-t az oxidációtól kell megóvni, avagy „visszaredukálni”) is elérhető. Így a legkülönbözőbb komplexek formájában használták a katalizáló iont, hordozóhoz is rögzítették: módosított szilikagélhez, polimerekhez (ioncserélő gyantákhoz), „kopolimert” csináltak belőle izonitrilekkel, de katalizálták a click reakciót a manapság divatos nanorészecskékkel is (ki ne venne meg egy olyan cikket, amiben click és nano is van a kulcsszavak között J).

A „hagyományos” (Cu(I)-só (elsősorban jodid), Cu(II)-só + aszkorbát) réz(I)-ion forrásokon kívül a fent említettek közül két szofisztikáltabb katalizátorrendszert próbáltunk ki saját praxisunkban: az egyik egy ioncserélő gyanta (Amberlyst A21 a neve a kereskedelmi forgalomban), amelynek a felületén dimetilaminobenzil csoportok vannak, amelyek megkötik a Cu(I)-iont, ha CuI acetonitriles oldatában áztatjuk. Így egy igen aktív click katalizátor nyerhető. A másik esetben CuCl-ból és egy izonitrilből (2,4-dimetoxifenilizonitril) polimert képeztünk, mellyel „on-water” körülmények között lehetett olyan click reakciót is megvalósítani, ami más katalizátorral nem sikerült.

Amberlyst A21.CuI hordozós katalizátor "felületi szerkezete"

Balról: 2,4-Dimetoxifenilizocianid képlete, jobbról: CuCl komplexe, mely tkp. egy lineáris polimer

Egyes esetekben még bázist (Hünig-bázis, 2,6-lutidin, aszkorbátion) is adnak a click reakcióhoz, hogy elősegítsék a mechanizmus első lépésében az acetilid képződését, ez azonban nem mindig szükséges.

A click reakció, vagyis a Huisgen-Sharpless-féle azid-alkin cikloaddíció fényes karriert futott be, a számos  területeken – szerves, gyógyszer és analitikai kémia, anyag- és polimertudomány, biokémia, szupramolekuláris kémia – használták sikerrel. Előállítottak vele új gyógyszerjelölteket, molekulakönyvtárakat, dendrimereket, új funkcionális polimereket, analitikai eszközöket, valamilyen jelzőcsoporttal megjelölt biomolekulákat, ionofórokat (köztük kalixarén alapúakat J), egyéb receptormolekulákat (köztük nukleozid-polifoszfátokra érzékeny fluoreszcensz receptorokat J), szénhidrát-alapú konjugátumokat, peptidomimetikumokat és számos tudományos publikációt. J

Kifogásolható a katalizátor (réz(I)-ion) toxicitása, azonban ha ezt pl.  szilárd hordozóhoz kötjük, akkor a hordozóval együtt eltávolítható (kiszűrhető, kiemelhető)  a reakció végén a reaktoredényből. És akit ez sem nyugtat meg teljesen, azoknak a kedvéért van a reakciónak néhány olyan változata is, amelyekben elhagyható a Cu(I)ion katalizátor, ezekről a következő bejegyzésben fogok írni. Ekkor lesz szó kicsit részletesebben az alkalmazásokról is, amikeket most csak felsoroltam. És arról is, hogy melyik fém tud még valami hasonlót a Cu⁺-hoz. No, és ne feledjük, a fentiekben csupán egyetlen példát hoztam a click filozófiára (bár az személyesen a click reakció volt). Vannak további hasonló reakciók, ezekről is lesz szó.

Legvégül pedig: hogy van-e különbség a józan ész és a click filozófia között (a sok impact faktoron kívül J)? Csak egy új nevet adtunk a hatékonyságnak? Ezt mindenki megítéli maga, ami azonban biztos, hogy a mai szerves kémia „sokminden, csak nem hatékony” (G. Whitesides, Harvard), ugyanis az előállított termékhalmaznak csak egy (kis) részét használjuk általában, ami megnehezíti a(z ipari) alkalmazást. Sharpless szerint a szintetikus szerves kémia 50-100 éve sokkal „click-ebb” volt, mint manapság, ugyanis éppen pl. a kevés rendelkezésre álló szofisztikált reakció, oldószer és tisztítási művelet miatt a vegyész csak abba az irányba tudott menni, amerre egy terméket kapott jó termeléssel, ami nem igényelt nagyon bonyolult tisztítást. Egy azonban biztos: a kémia egy alapvető fontosságú aspektusa kapott hangsúlyt, kitüntetett figyelmet Sharpless munkássága nyomán.